Geni per migliorare la produzione di proteine ​​nel lievito

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Ricercatori del Centro di biosostenibilità della Novo Nordisk Foundation presso la Technical University of Denmark (DTU), Chalmers University of Technology e KTH Royal Institute of Technology hanno identificato 9 target genici che con il silenziamento combinatorio migliorano la produzione di proteine ​​in cellule di lievito di 2,2 volte.

“Il concetto può essere esteso ad altri produttori di proteine ​​del lievito, persino ad alcuni funghi filamentosi e fabbriche di cellule di mammiferi.Qualsiasi organizzazione che collabora con produttori di proteine ​​superiori può usare questi risultati”, dice il primo autore Postdoc Guokun Wang del Centro di Biosostenibilità della Fondazione Novo Nordisk a DTU.

Il metodo è stato usato per migliorare la produzione di α-amilasi del lievito – una proteina modello che indica i valori complessivi di produzione delle proteine ​​ricercate (proteine ​​ricombinanti) nella cellula.

Il silenziamento è uno strumento potente

Il ceppo di lievito ottimizzato è stato ottenuto determinando diversi target genici adatti per silenziare tramite l’interferenza del RNA (RNAi). Costruendo fili brevi / lunghi di RNA complementari al gene, l’RNA interferente interagisce con l’mRNA complementare e lo dirige per la degradazione, con conseguente minor mRNA da tradurre, abbassando quindi l’espressione del gene mirato.

La downregulation dell’espressione di RNAi è un potente strumento per uno screening razionale efficiente di nuovi target genetici per l’ottimizzazione delle espressioni benefiche poiché è economico e veloce.

Una vasta libreria ha portato a 9 geni bersaglio

I ricercatori hanno analizzato circa 243.000 effettori silenzianti nel lievito osservando la maggiore secrezione di α-amilasi come indicatore di una migliore produzione di proteine ​​ricombinanti.

Utilizzando un ampio screening di minuscole goccioline contenenti singole cellule che secernono l’enzima, i ricercatori sono riusciti a individuare nove geni, che con il silenziamento hanno migliorato la secrezione proteica. Questi geni sono coinvolti nel metabolismo cellulare, nel ciclo cellulare e nella modificazione e degradazione delle proteine.

“Tutti questi geni possono avere un impatto sulla produzione di proteine ​​ricombinanti quando espressi a livelli disregolati in modo differenziato.

Questa conoscenza è davvero importante quando si cerca di costruire fabbriche di lieviti ottimizzati per la produzione di enzimi industriali o proteine ​​biofarmaceutiche”, afferma Guokun Wang.

Gli scienziati hanno prima esaminato i vantaggi degli obiettivi RNAi. Successivamente, hanno esaminato le combinazioni del silenzio, portando a un cosiddetto approccio semi-razionale. La ricerca è stata ora pubblicata su PNAS .

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